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NMN是什么?NMN的来源有哪些?补充NAD+有哪些方式?NMN如何进入细胞?

NMN是什么?NMN的来源有哪些?补充NAD+有哪些方式?NMN如何进入细胞?


NMN是什么?

NMN全名nicotinamide mononucleotide,即烟酰胺单核苷酸,是一种自然存在的生物活性核苷酸,NMN有2种不规则存在形式,α和β;β异构体是NMN的活性形式,分子量为334.221 g/mol。

 

因烟酰胺属于维生素B3,因此NMN属于维生素B族衍生物范畴,其广泛参与人体多项生化反应,与免疫、代谢息息相关。

 

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NMN的来源有哪些?

NMN在日常食物中分布较广,蔬菜如花椰菜(0.25–1.12mg NMN/100gm)和大白菜(0.0–0.90 mg NMN/100 gm),水果如鳄梨(0.36–1.60 mg NMN/100 gm)、西红柿(0.26–0.30 mg NMN/100 gm),肉类如生牛肉(0.06–0.42 mg NMN/100 gm)都含有丰富的NMN。

 

NMN也可以经内源性物质合成:1分子烟酰胺和1分子5-磷酸核糖基-1-焦磷酸(PRPP)在烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT或NAMPRT)催化作用下生成1分子NMN和1分子焦磷酸(PPi)。除烟酰胺可生成NMN,1分子烟酰胺核苷(NR)在烟酰胺核苷激酶(NRK)催化下磷酸化生成1分子NMN。

 

NMN的参与反应

NMN是NAD+的前体,其功能也主要通过NAD+体现,因此首先要解释一下NAD+:

 

NAD+又名辅酶I,全称烟酰胺腺嘌呤双核苷酸,它广泛分布在人体的所有细胞内,参与上千种生物催化反应,是人体内必不可少的辅酶。

 

NAD+具体参与的反应主要有以下几种:生长、DNA修复(PARPs介导)、SIRTs蛋白、NADP(H)合成。

 

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① NADP(H)途径:

 

NADP(H)的代谢比起NAD(H)有延迟,这不意味着NADP(H)转化速率更慢,而代表着NADP(H)是NAD(H)的下游反应,因为两种反应间有非常稳定的“时差”。

  

NADP(H)池的大小仅为NAD(H)池的1/20,NAD+被NAD激酶消耗的比例,在正常情况下占总NAD+的10%左右,12pmol/百万细胞/小时,而NAD+的总消耗大约118pmol/百万细胞/小时。

 

②PARPs途径:

在正常状态下PARPs大约消耗1/3的NAD+,当DNA受损需要修复时,PARPs的消耗会占到更大的、主导的地位。

 

③SIRTs途径:

SIRTs在正常状态下大约消耗1/3的NAD+,约32pmol/百万细胞/小时,占比和PARPs类似。

 

随着年龄增加,NMN和NAD+水平均呈下降趋势,而NAD+代谢产物NAM呈上升趋势。

 

衰老过程中NAD+的下降被认为是导致疾病和残疾的主要原因,如听力和视力丧失,认知和运动功能障碍,免疫缺陷,自身免疫炎症反应失调导致的关节炎、代谢障碍和心血管疾病。

 

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补充NAD+有哪些方式?

NAD+有这么多作用,我们应该如何补充它?又为何选择NMN?

 

依然先介绍合成NAD+的主要途径:

 

NAD+的合成根据不同合成原料分为补救途径、从头合成途径和Preiss-handler途径。

 

a) 从头合成途径:将色氨酸(Trp)转化为喹啉酸(QA),然后通过喹啉酸-磷酸核糖基转移酶(QPRT)转化为NAMN。NAMN转换为NAAD,并最终经由NAD+合成酶(NADS)催化生成NAD+。

 

b) P-H合成途径(又叫NA补救途径):烟酸(NA)经NAPRT、NMNAT、NADS(NAD合成酶)合成NAD+。 

 

c) 补救合成途径(又叫NR补救途径):烟酰胺核糖(NR)或烟酰胺(NAM)经NRK(烟酰胺核苷激酶)或NAMPT、NMNAT合成烟酰胺单核苷酸(NMN),NMN经NMNAT1-3酶合成NAD+。

 

此外烟酸核苷(NAR)通过NRK催化也能产生NAMN,随后经1中的酶促反应合成NAD+。

  

NAD+的体内合成具有组织异质性:

 

哺乳动物各组织器官对NAD+原料的偏好性,主要和它们表达的NAD合成酶组织特异性有关。

 

肝脏使用色氨酸从头合成NAD+,在合成-使用NAD+循环过程中分泌大量NAM(烟酰胺),这些烟酰胺可以随循环被其他器官组织摄取利用。

 

内源性烟酸(NA)在血液-组织器官的相互交换很少很慢,大多数组织器官并不依靠血液中的NA合成NAD。

 

肝脏以外的其他组织较为依赖循环系统输送的NAM合成NAD。骨骼肌是摄取NAM合成NAD+效率最低的组织,小肠和脾脏是利用NAM合成NAD+效率最高的组织。 

 

经过一番更新后我们的结论依然不变:NMN目前是补充NAD+的最佳方式。

 

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哪些器官喜欢NMN,哪些不喜欢?

NMN的合成酶、消耗酶也具有组织特异性:

 

NMN在全身组织、器官中有广泛的分布,且从胚胎发育时期就存在于多种细胞中。

 

NAD+前体在各种组织和细胞内的代谢和生物分布知之甚少,相比之下了解较多的是NMN的合成酶NAMPT和NRKs,以及NMN消耗酶NMNATs的表达。

 

01NAMPT

NAMPT在体内无所不在,但组织间表达水平存在较大差异。在脑和心脏,NAMPT依赖的补救途径是产NAD+的首选模式;而在骨骼肌,NRK依赖的补救途径是产NAD+的首选模式。

 

02NMNATs(NMN消耗酶)

小鼠组织代谢谱表明,NMNAT亚型的活性远高于NAMPT,且除血液外,大多数组织中NMNAT亚型的活性不受限制。

 

03NRKs

NRK亚型的表达分析表明NRK1无所不在,而NRK2主要存在于骨骼肌中。与此一致的是,慢性NR补充引起肌肉的NAD +水平增加,但在大脑或白色脂肪组织收效甚微。

 

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口服NMN对NAD+的促进:

 

虽然不能在血清中检测到完整结构的NMN,口服NMN仍能够很快(15min)提高雌性、雄性小鼠的NAD+水平。

 

NMN如何进入细胞?

NMN在某些细胞表面有膜转运体,能直接将NMN转入细胞内,所以NMN有两种进入细胞的方式:

 

①通过转运体直接进入细胞:在2019年初,nature metabolism一篇论文证实了该想法,文章发现小鼠小肠内有NMN特异性转运体存在,叫做Slc12a8,这是一种氨基酸和多胺转运体,对NMN有很高的选择性,并不转运和NMN结构甚为相似NaMN。

 

②通过细胞膜表面的CD73去磷酸化为NR(通过平衡核苷转运蛋白ENTs)进入细胞内,随后再通过细胞质的NRK酶催化为NMN,进入线粒体被利用(线粒体无NRK)。

 

NMN是什么?NMN的来源有哪些?补充NAD+有哪些方式?NMN如何进入细胞?NAM既是NMN的前体,又是NAD+经NADase活性消耗途径CD38水解后的产物。因此NAD+的合成、利用、再生是一个涉及胞内胞外的NMN/NR→NAD+→NAM→NMN的循环。

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